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生活方式管理
推荐
?推荐针对减肥(如有指征)的生活方式改变;减少饱和脂肪、反式脂肪和胆固醇摄入;增加膳食n-3脂肪酸、粘性纤维和植物固醇/甾醇摄入;增加体力活动,改善糖尿病患者的脂质谱。A
?对于TG水平升高(≥mg/dL[1.7mmol/L])和/或HDL-C(男性40mg/dL[1.0mmol/L]、女性50mg/dL[1.3mmol/L])的患者,强化生活方式治疗和优化血糖控制。C
生活方式干预,包括减肥、增加体力活动和医学营养治疗,可让一些病人降低ASCVD风险因素。营养干预应当根据每个病人的年龄、糖尿病类型、药物治疗、血脂水平和医学情况因人而异。
推荐应当针对减少饱和脂肪、胆固醇和反式脂肪摄入,而增加植物固醇/甾醇、n-3脂肪酸和粘性纤维(如燕麦、豆类和柑橘)的摄入量。血糖控制还有利于改变血脂水平,特别是在有极高TG和血糖控制差的患者。
持续治疗和血脂监测
推荐
?在没有服用他汀或其他降脂治疗的成人中,在糖尿病诊断、初始医学评估时,检查一次血脂谱是合理的,如在40岁以下每5年查一次,如有脂征可更频繁复查。E
?在启动他汀或其他降脂治疗时、在启动后或改变剂量后4-12周和此后每年检查一次血脂谱,这样有助于监测治疗应答和了解依从性。E
对于糖尿病成人,在诊断时、在启动医学评估时和在年龄40岁以下的患者至少每5年检查一次血脂谱(TC、LDL-C、HDL-C和TG)是合理的。在病程较长的年轻病人(如年轻起病的1型糖尿病患者)中,更频繁的血脂谱检查或许是合理的。在启动他汀治疗前也应及时做一次血脂检查。一旦患者在服用他汀,启动他汀治疗后4-12周、剂量有任何改变后、和基于个体(如监测药物依从性和效果)都应评估一次LDL-C水平。在病人依从性好但LDL-C水平没有反应的情况下,推荐根据临床判断确定是否需要复查血脂及复查时机。在个别病人中,用他汀所见到的降低LDL-C的反应高度变异性知之甚少(50)。如果发生副作用,临床医生应尝试寻找一种剂量或换一种可耐受的他汀。有证据表明,即使极低剂量,低于每日他汀剂量也能使病人获益(51)。
他汀治疗
推荐
?所有年龄段的糖尿病合并ASCVD的患者,在生活方式治疗的基础上,都应加用高强度的他汀治疗。A
?年龄40岁并有另外ASCVD风险因素的糖尿病患者,病人和医生应当考虑在改变生活方式的基础上,使用中强度他汀。C
?没有ASCVD的40-75岁(A级证据)和75岁(B级证据)的糖尿病患者,在生活方式治疗的基础上,使用中等强度的他汀治疗。
?在临床实践中,医务人员可能需要根据个体患者对药物的反应(如副作用、耐受性、LDL-C水平或他汀治疗LDL-C降低的百分比)调整他汀治疗的强度。对于不能耐受他汀目标强度的患者,应使用最大可耐受剂量的他汀。E
?对于合并ASCVD的糖尿病患者,如果用了最大可耐受的他汀剂量,LDL-C仍≥70mg/dL(1.8mmol/L),在评估了进一步降低ASCVD风险的潜力、药物特异的不良反应和病人意愿后,可考虑加用其他的降低LDL-C治疗(例如衣折麦布或PCSK9抑制剂)。由于成本较低,可首选衣折麦布。A
?孕妇禁用他汀治疗。B
基于风险启动他汀治疗
T2D患者中,血脂异常的患病率增高,导致其ASCVD的风险增高。多项临床试验证明了在有和没有CHD的受试者中,他汀治疗对ASCVD终点的有益影响(52,53)。对大型试验中糖尿病患者的亚组分析和对糖尿病患者的试验(50,60)显示,对糖尿病患者的ASCVD事件和CHD死亡有显著的一级和二级预防效果。包括14项他汀治疗随机试验(平均随访4.3年)超过例糖尿病患者的数据在内的汇总分析显示,LDL-C每降低39mg/dL(1.0mmol/L),全因死亡率成比例地降低9%和血管死亡率降低13%(61)。
因此,他汀是降低LDL-C和保护心脏首选的药物。表9.2显示了推荐的降脂策略,表9.3显示了推荐用于临床实践的2种他汀剂量强度:高强度他汀治疗将达到LDL-C降低约50%,而中强度他汀方案可达到LDL-C降低30-50%。对于糖尿病一般不推荐小剂量他汀治疗,但有时小剂量是不能耐受他汀患者的唯一剂量。对于不能耐受目标他汀强度的患者,应当使用最大可耐受的他汀剂量。像非糖尿病的患者一样,ASCVD终点(CHD死亡和非致命心梗)的绝对降低幅度,在基线ASCVD风险高(已知ASCVD和/或LDL-C水平极高)的人中是最大的,但在ASCVD风险中度甚或低度的糖尿病患者中,他汀治疗的总体获益是令人信服的(62,63)。在大多数试验亚组(53,61)中,包括年龄和其他风险因素均不同的亚组,降脂治疗的相对获益始终是一致的。
风险分层
表9.2在糖尿病成人中他汀和联合的推荐
1、对于不能耐受目标他汀强度的患者,应当使用最大可耐受的他汀剂量。
2、除了生活方式治疗外。
3、基于风险-获益比和存在的ASCVD风险因素,可以考虑中强度他汀治疗。
ASCVD风险因素包括LDL-C≥mg(2.6mmol/L)、高血压、吸烟、慢性肾病、白蛋白尿和早发ASCVD的家族史。
4、在基于非他汀降低LDL-C的临床试验中,年龄40岁、有流行ASCVD的成人代表是不足的。在启动联合降脂治疗前,应考虑进一步降低ASCVD的风险潜力、药物特异的副作用和病人的意愿。
5、基于风险-获益比和存在的ASCVD风险因素,可以考虑高强度他汀治疗。
表9.3高强度和中强度他汀治疗※
※每天一次的剂量。XL=延长释放。
两大组病人均需要心血管风险管理:即证实有ASCVD(如上述定义)的患者和没有ASCVD的患者;治疗通常分别称为“二级预防”和“一级预防”。由于在有ASCVD的患者中风险更高,故更强的治疗是指征,而且在多项大型随机心血管终点试验中已经证明是获益的(61,64-66)。
风险计算器
ACC/AHA的ASCVD风险计算器通常是评估10年ASCVD风险有用的工具(my.americanheart.org)。然而,因为糖尿病本身增加ASCVD的风险,而风险计算器一般不能说明糖尿病的病程,或是否存在其他并发症如白蛋白尿,故风险计算器评估糖尿病患者的心血管风险用途有限。
最近,已经开发出了风险评分和其他心血管生物标志物,可用于二级预防的病人(即因为有ASCVD已经存在高风险的患者)但还没有广泛使用(67,68)。现在有了更新、更贵的降脂疗法可用,将来使用这些风险评估可有助于将这些新疗法锁定在“更高风险”的ASCVD患者。
一级预防(没有ASCVD的患者)
作为一级预防,推荐对于年龄40岁及以上的患者,采用中等剂量的他汀治疗(55,62,63),但在有额外ASCVD风险因素的背景下,可以考虑个体化的高强度他汀治疗。年龄在40-75岁的糖尿病患者,在显示他汀获益的试验中是最有代表性的一个年龄组,证据是很强的。
在年龄75岁的患者中证据则较弱;纳入一级预防试验中的老年糖尿病患者数量比较少。然而,在包括老年参与者的试验(53,60,61)中,降脂治疗的相对获益,并没有见到年龄的异质性,因为老龄带来更高的风险,故绝对获益实际上更大(53,65)。对于年龄大于75岁的糖尿病患者,推荐中强度的他汀治疗。然而,对于这个人群,应常规评估风险与获益方面,必要时下调他汀剂量。
年龄40岁和/或1型糖尿病
对于年龄小于40岁的2型糖尿病患者和任何年龄的1型糖尿病患者,现有临床试验证据极少。在心脏保护研究(年龄低限为40岁)中,例1型糖尿病的亚组与2型糖尿病患者相似,有成比例的风险降低,虽然没有统计学意义(55)。即使这个数据不太明确,但对于1型或2型糖尿病患者,应当考虑相似的他汀治疗方法,尤其是存在其他心血管风险因素的时候。年龄小于40岁的患者,10年时间内发生心血管事件的风险较低;然而,他们终生发生CVD和患心梗、卒中或心血管死亡的风险是高的。对于年龄小于40岁和/或有其他ASCVD风险因素的1型糖尿病患者,推荐患者和医务人员共同讨论相对获益和风险,并考虑用中等强度的他汀治疗。
二级预防(有ASCVD的患者)
推荐对所有合并ASCVD的糖尿病患者用高强度他汀治疗。这一推荐是基于胆固醇治疗试验协作组纳入的26项他汀试验,其中5项试验比较了高强度与中强度他汀。总之,他们发现在有和没有糖尿病的患者中,用较强的治疗可降低非致命性心血管事件(53,57,64)。
在过去几年里,已有多项研究在他汀治疗基础上加用非他汀类药物获益的大型随机试验,包括3项分别评估衣折麦布(65)、PCSK9抑制剂(66)和胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂的试验,可进一步降低LDL-C。研究的各类药物最近都有一些支持数据(70)。每一项试验都发现与LDL-C进一步降低幅度直接相关的ASCVD事件降低的显著获益。这3项大型试验纳入例患者和病人-年的随访,约1/3的参与者有糖尿病。对于用了高强度(和最大可耐受剂量)他汀治疗而LDL-C仍≥70mg/dL(1.8mmol/L)的糖尿病患者,在考虑了ASCVD风险进一步降低的潜力、药物特异的不良反应和病人的意愿后,推荐加用非他汀降低LDL-C治疗。
降低LDL-C的联合治疗
01
他汀与衣折麦布
IMPROVE-IT是一项随机对照试验,在例患者中,对比了辛伐他汀加衣折麦布治疗与单纯用辛伐他汀治疗。年龄≥50岁、近期已发生急性冠脉综合征的个体,进行了为期平均6年的治疗。总而言之,加用衣折麦布在主要不良心血管事件方面,可带来6.4%的相对获益和2%的绝对降低,获益程度与LDL-C变化成正比,他汀组LDL-C为70mg/dL(1.8mmol/L)而联合组为54mg/dL(1.4mmol/L)(65)。在糖尿病患者(占参与者的27%)中,中强度辛伐他汀(40mg)和衣折麦布(10mg)联合治疗显示主要不良心血管事件显著降低,绝对风险降低5%(40%对45%),相对风险降低14%(RR0.86[95%CI0.78-0.94])优于单用中强度辛伐他汀(40mg)(65)。
02
他汀和PCSK9
为评价存在ASCVD高风险的参与者,在最大可耐受的他汀治疗基础上,加用PCSK9抑制剂evolocumab和alirocumab的安慰剂对照试验,证实了可使LDL-C平均降低36-59%。这些药物已被批准作为接受了最大可耐受剂量的他汀治疗,但还需要进一步降低LDL-C的ASCVD患者或家族性高胆固醇血症患者的辅助治疗(71,72)。
在FOURIER试验中,研究了PCSK9抑制剂对ASCVD终点的影响。该试验纳入了例有既往ASCVD和一种额外高危特征的患者,他们接受了其最大可耐受剂量的他汀治疗(2/3用高强度他汀),但LDL-C仍≥70mg/dL(1.8mmol/L)或非HDL-C≥mg/dL(2.6mmol/L)(66)。患者被随机分配到接受皮下注射evolocumab(基于病人意愿每2周用mg或每月用mg)与安慰剂。在治疗组中,evolocumab降低LDL-C59%,从平均92mg/dL降到30mg/dL。在平均随访2.2年期间,心血管死亡、心梗、卒中、因心绞痛住院或血运重建的复合终点,安慰剂组和evolocumab组分别为11.3%对9.8%,相对风险降低15%(P0.)。心血管死亡、心梗或卒中复会终点降低20%,从74%降到59%(P0.)。重要的是,在预先设定的包括例(占试验的40%)糖尿病患者中,可见到相似的获益(73)。
03
他汀与胆固醇酯转运蛋白抑制剂
CETP抑制可升高HDL-C和进一步降低LDL-C。这一类药物不大可能用于临床,但研究提供了进一步降低LDL-C对心血管事件的影响的认识。
总共进行了4项试验,其中3项未能显示获益(74-76)。其中一项显示有害,另两项试验进行约2年后被停止,因此,没有足够的时间或把握检出获益。最后的研究,即通过调节血脂随机评估Anacetrapib疗效试验(REVEAL),纳入了例ASCVD患者(70)。所有患者都接受了强化阿托伐汀治疗,被随机分到Anacetrapib组和安慰剂组。在中位数随访4.1年期间,一级终点(冠心病死亡或冠脉血运重建),在加用anacetrapib组显著降低,从11.8%降至10.8%,风险比(HR)为0.91(P=0.)。在多个预先设定的包括例糖尿病患者(占试验的37%)在内的亚组中,风险的相对差异是相似的。这个获益看来与LDL-C(以及更广泛的与非HDL-C)降低相关,而与HDL-C升高不相关。在安慰剂组和anacetrapib组中,试验的中间终点即平均达到的LDL-C水平分别为63mg/dLvs.53mg/dL。这项研究再次证实了进一步降低LDL-C对降低心血管事件的获益。
其他脂蛋白成分的治疗或目标
推荐
?对于空腹TG水平≥mg/dL(5.7mmol/L)的患者,应评估高TG血症的继发原因并考虑药物治疗以降低胰腺炎的风险。C
高TG血症应当通过饮食和生活方式改变来解决,包括戒酒(77)。重度高TG血症(1,mg/dL)可能需要药物(纤维酸衍生物和/或鱼油)治疗以降低急性胰腺炎的风险。HDL-C水平低,常伴有TG升高,是2型糖尿病患者最常见的血脂异常模式。然而,使用针对这些血脂成分的药物证据显著低于他汀治疗的证据(78)。在一项治疗糖尿病患者的大型试验中,非诺贝特未能降低总体心血管终点(79)。
其他联合治疗
推荐
?他汀与纤维酸联合治疗没有显示可改善ASCVD终点,故一般不予推荐。A
?他汀与烟酸联合治疗没有显示可提供超越单独用他汀的额外心血管获益,可能增高卒中风险增加副作用,故一般不予推荐。A
01
他汀与纤维酸
他汀与纤维酸联合治疗伴有转氨酶水平异常、肌炎和横纹肌溶解的风险增高。用较大剂量他汀和有肾功能不全时,横纹肌溶解的风险更常见,当他汀与吉非罗齐(与非诺贝特相比)联用似乎风险更高(80)。
在ACCORD研究中,存在ASCVD高风险的2型糖尿病患者,非诺贝特与辛伐他汀联合治疗,与单用辛伐他汀相比,未能降低致命性心血管事件、非致命性心梗或非致命性卒中的发生率。预先设定的亚组分析表明,对于TG水平≥mg/dL(2.3mmol/L)和HDL-C≤34mg/dL(0.9mmol/L)的人,治疗效果和可能的获益存在异质性(81)。
02
他汀与烟酸
AIM-HIGH试验将3例有明确ASCVD、LDL-C水平低(mg/dL[4.7mmol/L])、HDL-C水平低(男性40mg/dL[1.0mmol/L]和女性50mg/dL[1.3mmol/L])、和TG水平在–mg/dL(1.7–4.5mmol/L)的患者(约1/3有糖尿病),随机分配到他汀加延长释放的烟酸组或安慰剂组。这项试验由于对一级ASCVD终点(CHD死亡、非致命性心梗、缺血性卒中、因ACS住院或症状驱动的冠脉或脑血管血运重建的复合终点的首次事件)无效,而且在联合治疗的患者中,可能增加缺血性卒中而提前终止(82)。
HPS2-THRIVE试验也未能显示增加烟酸到背景他汀治疗的获益(83)。总计例有既往血管疾病的患者被随机分配到接受2g延长释放的烟酸和40mg拉罗皮兰(一种前列腺素D2受体DP激动剂:已被证明可改善烟酸治疗的依从性)组与匹配的每日安慰剂组,中位随访时间为3.9年。结果冠心病死亡、心肌梗死、卒中或冠脉血运重建的发生率,加用烟酸-拉罗皮兰组与安慰剂组间没有明显差异(13.2%vs.13.7%;HR,0.96;P=0.29)。
烟酸-拉罗皮兰与新发糖尿病发生率(绝对风险超过1.3%,P0.)增高和原有糖尿病的患者血糖控制不良相关。此外,还有与胃肠系统、肌肉骨骼系统、皮肤、意外、感染和出血等相关的严重不良事件增多。因此,考虑到对主要ASCVD终点无效和副作用,故不推荐他汀与烟酸联合治疗。
03
糖尿病与他汀使用
有几项研究报道,使用他汀发生糖尿病的风险略有增高(84,85),这可能限于有糖尿病风险因素的患者。对一项初步研究的分析表明,虽然他汀使用与糖尿病风险相关,但用他汀使心血管事件率的降低远远超过发生糖尿病的风险,即使在最高糖尿病风险的患者也是如此(86)。绝对风险增高是小的(5年随访,糖尿病发生率在用安慰剂组为1.2%,用瑞舒伐他汀组为1.5%)(86)。一篇纳入了13项随机化他汀试验共91例参与者的汇总分析显示,新诊断的糖尿病的比值比为1.09,也就是说用他汀(平均)治疗例患者4年,可引起1例额外的糖尿病,而同时在那例患者中可预防5.4例血管事件(85)。
04
他汀与认知功能
最近一篇对评估了接受他汀治疗患者认知功能的美国FDA上市后调查数据库、随机对照试验、队列研究、病例-对照研究和横断面研究的系统综述发现,已发表的数据没有显示他汀对认知功能的不良影响(87)。此外,据报道,在加用了衣折麦布(65)或PCSK9抑制剂(66,88)到他汀治疗的研究中,包括治疗达到极低LDL-C水平的患者,认知功能都没有变化。因此,他汀或其他降脂药可能引起认知功能障碍或痴呆的担心,当前并没有证据支持,不应阻止其在有ASCVD高风险的糖尿病人中的使用(87)。
本文译者:胡世红教授
本文译者:胡世红教授
医院心内科主任
译自:DiabetesCareJan;41(Supplement1):S86-S.