徐先明教授妊娠期糖尿病病因学研究进展 [复制链接]

妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus，GDM)指妊娠期首次发现或发生的糖代谢异常，年WHO将GDM列为糖尿病的独立类型。近年，随着人们生括水平的提高和产科医生对GDM的重视，GDM的检出率越来越高。GDM对母儿有较大的危害，尤其是血糖控制不佳者更是如此，严重危害母婴健康。近年来，GDM的病因学研究越来越深入，但GDM病因尚未完全阐明，其属多因素疾病，目前病因主要包括:遗传因素、胰岛素抵抗(IR)、炎症因子、脂肪因子等。

1.1HLA-Ⅱ基因

HLA即人类主要组织相容性复合体(MHC)，是启动和参与机体特异性免疫识别、免疫应答的成分之一，分3类，即HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因。HLA-Ⅱ类基因是迄今发现的与糖尿病易感性关联最强的遗传基因。Torn等对例GDM患者和例健康孕妇研究发现，HLA-Ⅱ类基因与糖尿病有着密切联系，基因型(HLA-DR3-DQ2/X、DR4-DQ8/X和MICA5.0/5.1)与1型糖尿病和孕期自身免疫性糖尿病有密切关系，基因型(DR7-DQ2/y，DR9-DQ9/y，DR14-DQ5/y，MI-CA5.0/Z)是非自身免疫性GDM的危险因子。国内对39例GDM患者和42例正常孕妇进行研究，发现GDM组DRB1*、DQB1*等位基因频率明显高于对照组(38.5%vs．16.7%，28.2%vs．9.5%)两组比较差异有统计学意义(P均＜0.05);GDM组DQA1*等位基因频率明显低于对照组（7.7%vs.14.3%,P0.05)，提示HLA4RB1*、DQB1*基因可能为山西地区GDM的易感基因；而HLA-DRA1*基因可能为此地区人群的保护基因。

1.2磺脲类受体1(SUR1)基因

Rissanen等对GDM和2型糖尿病患者胰岛素分泌的研究中发现,SUR1基因结合核苷酸折叠区有改变，提示引起GDM或2型糖尿病危险的功能改变可能位于SUR1基因附近的位点。Niu等通过对35例GDM患者及35例正常孕妇进行研究，发现GDM患者SUR1基因24内含子C等位基因频率及31外显子A等位基因频率明显高于正常妊娠妇女，提示SUR1基因24内含子C等位基因及31外显子A等位基因可能为GDM易感基因。

1.3尾加压素II(urotensinII，UII)基因

UII是年首先在硬骨鱼尾部下垂体提取出来，8年Coulouarn首次从人体中克隆出，即hUII，是一种具有11个氨基酸的生长抑素样环肽。Okumus等研究证明UII基因Thr21Met(T21M)和Ser89Asn(S89N)多态性可以提高糖尿病及糖尿病视网膜病变风险。基因UII及其受体基因UIIR分别位于IP36~P32和17q25,3。另有研究发现两者所在的区域都证实与2型糖尿病有着潜在的联系，而GDM与2型糖尿病有相似的遗传背景。因此，推测其与GDM有潜在联系。

1.4葡萄糖激酶（glucokinase，GCK)基因

GCK是一种只在胰岛B细胞和肝细胞表达的激酶，是B细胞及肝细胞中的葡萄糖感应器和信号产生器，其基因突变位于7号染色体，这一突变使得B细胞分泌功能缺陷引起早发2型糖尿病。Shaat等对例GDM患者和例正常妊娠妇女基因进行研究，显示GDM患者GCK基因30G/A中等位基因A的多态性明显高于正常妊娠妇女，提示GCK基因启动子30G/A多态性可能与GDM发病有关，等位基因A可能是其发病的危险因素。

IR是指胰岛素作用的靶器官、组织对胰岛素生物学效应的反应性降低或丧失。IR是GDM的病理生理基础。在妊娠期，随着孕周的增长，表现为一种生理性胰岛素抵抗，但仅4%～5%发展成为GDM。糖皮质激素和胎盘激素是妊娠期胰岛素抵抗的主要介质，后来发现C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、瘦素和脂联素等因子也可引起IR。IR时胰岛素受体(Ir)的酪氨酸磷酸化基本正常，IR的关键部位是胰岛素受体底物(IRS)，通过诱导IRS的丝氨酸、苏氨酸磷酸化，阻碍IRS正常的酪氨酸磷酸化，导致IRS与Ir的结合能力下降，并减弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)磷酸化，干扰胰岛素信号经IRS/PI3-K通路下传，从而减弱了胰岛素信号传导，引起IR。

目前发现炎症因子与IR有关。与GDM有关的炎症介质主要是CRP、TNF-α、白介素6(IL-6)等，机体IR程度会随着它们水平的变化而变化。

3.1CRP

Qiu等研究例妊娠16周前(平均妊娠13周)的孕妇，检测血清CRP和追踪整个妊娠过程发现，大约有4.5%的孕妇会发展成为GDM。在矫正孕妇体重指数(BMI)和2型糖尿病家族史等高危因素后，妊娠早期CRP升高的孕妇发展至GDM的风险性是低水平CRP者的3.5倍(95%CI1.2～9.8)，如果限制妇女妊娠前BMI＜25，则CRP≥5.3mg/L孕妇发展至GDM危险性是CRP＜5.3mg/L者的3.7倍;进一步研究发现，血清CRP浓度每升高1mg/L，发展至GDM风险性就会增加20%，由此得知血清CRP水平与GDM正相关，高水平CRP是GDM的高危因素。Liu等研究也显示GDM患者血清CRP浓度明显高于正常孕妇。

3.2TNF-α

妊娠期TNF-α主要由胎盘和脂肪组织合成与分泌，随着孕周的增加胎盘不断成熟，血清TNF-α逐渐增加，至晚孕期达到最大分泌量，是影响肥胖和胰岛素敏感性的重要因子。叶元华等研究显示，GDM组血清TNF-α水平显著高于正常妊娠组，并且各组血清TNF-α水平与IR指数及敏感指数均有明显相关性。Gao等也对22例GDM患者、10例糖耐量异常（GIGT)孕妇和20例正常孕妇血清TNF-α、瘦素、脂联素水平进行对比，结果显示：GDM患者血清TNF-α和瘦素浓度最高，脂联素浓度最低，并发现在孕14~20周TNF-α和瘦素与BMI呈正相关，脂联素与BMI呈负相关。

3.3IL6

IL6是一种多功能细胞因子参与机体的炎症发应过程，也是能量代谢平衡的重要调节因子。Cardellini等研究表明，携带IL-6启动子-G/G基因型与携C等位基因相比，胰岛素敏感性显著下降，并且IL6血浆水平含量显著升高，通过模型进行线性回归后发现IL4(G-C)基因多态性与胰岛素敏感独立相关。Kuzmicki等对81例GDM患者、82例正常糖耐量（NGT)孕妇和25例未孕妇女研究，结果显示：GDM组血清抵抗素浓度[21.9(17.55-25.40)μg/L]明显高于NGT组[19.03(15.92~23.91)μg/L，P=0.]和未妊娠妇女[14.8(13.7~16.6)μg/L，p＜0.]，血清IL-6浓度GDM组[1.0(0.7~1.5)ng/L]明显高于NGT组[0.8(0.5~1.1)ng/L，P=0.]和未妊娠妇女[0.7(0.5~1.1)ng/L,P=0.04]。

脂肪细胞因子在GDM的发生和发展中也发挥重要作用，脂肪因子包括脂联素、瘦素、视*醇结合蛋白-4(RBP-4)、内脂素等。

4.1脂联素(adiponectin)

脂联素首先从鼠的脂肪细胞中分离出来，是脂肪组织特异性分泌的含有个氨基酸的多肽，其基因结构编码在人类位于染色体3q27。脂联素与IR密切相关，是目前发现在IR时惟一下降的物质。脂联素能显著改善IR，增强外周组织对胰岛素的敏感性。Mazaki-Tovi等通过对例正常孕妇和72例GDM患者（其中33例仅饮食控制，17例服用优降糖，22例用胰岛素治疗）的血浆脂联素浓度进行对比，并依据孕期BMI对其进行进一步区分（正常≤25，肥胖25),将脂联素分成低分子质量（LMW)三聚体，中分子质量（MMW)六聚体，高分子质量(HMW)亚型,通过酶联免疫吸附法（EUSA)测血浆脂联素的浓度（总脂联素、LMW、MMW、HMW)。结果显示：GDM患者血浆脂联素（总脂联素、LMW、MMW、HMW)比正常妊娠孕妇低（P均0.);GDM患者血浆脂联素中HMW所占比例比正常妊娠孕妇低，而MMW和LMW所占比例比正常妊娠孕妇高（P均0.);不同治疗方法的GDM患者之间的脂联素浓度差异无统计学意义。还可研究对29例GDM患者、26例GIGT患者和27例正常孕妇血清脂联素对比，发现GDM患者血清脂联素明显低于GIGT组和正常孕妇组。

4.2瘦素（leptin)

瘦素具有调节脂肪代谢等重要作用，并且作为一种内分泌激素，还可参与机体的免疫调节作用，在免疫炎性反应过程中起着不可忽视的作用。Liu等对40例GDM患者和40例正常孕妇在早期妊娠（10~12周）、晚期妊娠(36~38周）、产后3d和42d血清炎症因子和细胞因子浓度对比分析发现,GDM患者血清瘦素、TNF-α、CRP浓度明显高于正常孕妇，并与IR呈正相关。

4.3视*醇结合蛋-4(RBP-4)

RBP-4是近几年新发现的一种新的参与胰岛素抵抗的脂肪因子。实验表明正常小鼠中RBP-4基因过度表达会增加胰岛素抵抗，减少基因表达会提高胰岛素敏感性。Su等研究显示GDM患者的血清RBP-4水平高于正常孕妇，而且RBP-4水平还与三酰甘油、空腹血糖、餐后2h血糖及胰岛素抵抗指数(HOMA-4R)相关。Maghbooli等对92例GDM患者和例正常孕妇血清RBP-4浓度对比分析发现，GDM组RBP-4水平明显高于健康对照组，并且当RBP-4≥42g/L时，还可预测GDM的发生风险。

4.4内脂素（visfatin)

内脂素主要是由内脏脂肪分泌的脂肪细胞因子，具有类胰岛素作用，此外还有促炎症作用。Lewandowski等研究发现，随着妊娠的进展，血清内脂素水平逐渐升高,至妊娠中晚期达高峰，而且内脂素水平的升高与IR指数有明显相关性。Rezvan等通过对35例GDM患者和35例正常孕妇血清内脂素水平比较,GDM患者血清内脂素水平明显低于正常孕妇[(5.29±0.47)μg/Lvs.(7.76±0.53)μg/L,P=0.)],在校正孕龄、BMI、营养摄入后，血清内脂素仍然是GDM独立的预测因素。

综上所述，GDM是一种多因素疾病，其病因复杂。GDM对母胎有严重的影响，可并发妊娠期高血压疾病、巨大儿、死胎等，严重危害母婴安全。随着GDM病因学研究的进一步深入，会发现更多与GDM发生相关的因素，可早期发现和预防GDM的发生，减少母婴并发症及2型糖尿病的发生。

参考文献略

文：张娅，徐先明排版：amber