作
者
简
介
柳红
博士，中国科学院上海药物研究所研究员，博导，上海市女科学家联谊会会员。主要从事创新药物研发工作。
我们是认真的！
探寻更高效低*的降糖药，
我国是名副其实的“糖尿病第一大国”。据国际糖尿病联合会(IDF)统计，年全球20-79岁人群中有4.25亿人患糖尿病，其中中国患者就有1.14亿之多；预计到年，中国糖尿病患者将增至1.2亿。
年IDF统计全球糖尿病流行情况
探寻更高效低*的降糖药物，药物研发工作者一直在奋斗。
糖尿病：不甜蜜，很困扰
糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，主要症状是“三多一少”——即多饮、多食、多糖和体重减少。
糖尿病主要分为I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病主要是因为胰岛β细胞破坏，从而完全失去了产生胰岛素的能力，胰岛素缺乏引起血糖水平持续升高，I型糖尿病患者占糖尿病患者的10%；II型糖尿病主要是胰岛素抵抗为主，伴随胰岛素分泌不足，II型糖尿病患者占糖尿病患者的90%。前者主要通过注射胰岛素进行治疗，后者则大多采用口服降糖药物进行治疗。
近年来，我国糖尿病的发病人群呈年轻化趋势，30-45岁的“事业型”人士发病率逐年增加。
如果持续的高血糖水平得不到有效的控制，会引发全身多个器官组织的损伤病变，如心脑血管损伤、肾损伤、视网膜病变、神经病变等，导致心衰、肾衰、失明、截肢残疾等。
但是，如果患者及时进行药物治疗，则可以预防或者延缓这些严重并发症的发生。
年，“世界糖尿病日”的标志“蓝环”产生。
糖尿病的预防以及预防药物
糖尿病治疗的最佳时期应该是糖尿病前期。
有效延缓糖尿病前期患者发展为糖尿病，可改善血脂、血压等代谢指标；显著降低糖尿病以及慢性并发症的风险。生活方式干预是预防糖尿病最安全、最有效的方法。“管住嘴、迈开腿”是远离糖尿病的秘诀。
糖尿病的早期预防除了生活方式干预，还可以考虑使用预防药物进行前期治疗。目前预防糖尿病的药物包括：二甲双胍、阿卡波糖、吡格列酮与利拉鲁肽等。临床上可根据患者的年龄、体重、血糖波动、医疗条件等因素，选择糖尿病的预防方式和预防药物。
胰岛素糖尿病患者的第一个福音
在没有胰岛素之前，糖尿病堪称“生命捕手”。直到二十世纪前夕，被确诊I型糖尿病的病人仍往往只有一年左右的生存期。
那时候，医学界虽知道胰腺与糖尿病有关，却苦无对策。
年7月，加拿大班廷医生和他的助手贝斯特用近条狗，经历无数次失败后发现了胰岛素。随后，在麦克莱德教授等科学家的协作攻关下，年，胰岛素首次应用于糖尿病患者的治疗并取得成功。
年，礼来公司的胰岛素（商品名：Insulin）上市用于糖尿病的治疗。
年，诺贝尔医学和生理学奖授予胰岛素的发现者班廷和麦克莱德。世界卫生组织和国际糖尿病联盟也因此于年将班廷的生日11月14日定为“世界糖尿病日”。
年首批接受胰岛素治疗的患者情况
从年开始，中国科学院上海生物化学研究所、中国科学院上海有机研究所和北京大学化学系三个单位联合，以王应睐院士为首，探索用化学方法合成胰岛素。
年，我国科学家选用单个氨基酸为原料，在世界上首次实现了全合成含51个氨基酸的人工结晶牛胰岛素，并证明了人工合成牛胰岛素与天然的完全等效。
年，中国邮*发行邮票，以纪念我国科学家人工全合成结晶牛胰岛素的研究工作。
二甲双胍：一线首选，天下谁人不识君
二甲双胍的研发故事，要从一种名叫“山羊豆”的植物说起。它原产于欧洲、亚洲西南部与非洲北部，很早的时候人们就发现山羊吃了这种植物会出现低血糖。17世纪，英国植物学家、医师NicholasCulpeper（—）提出山羊豆有抗糖尿病的功效。
山羊豆
科学家发现，从“山羊豆”中提取出的山羊豆碱的确有降糖的作用。接着化学家对此进行了结构改造，合成了一系列胍类衍生物并通过系列性的评价，最终于年首次开发获得口服降糖药物——二甲双胍。
二甲双胍主要作用于肝脏、肌肉和脂肪，通过直接抑制肝脏的糖异生降低空腹血糖；通过提高外周组织对葡萄糖的摄入和利用，降低餐后血糖；还可以减少小肠内葡萄糖吸收发挥降糖作用。
从山羊豆到二甲双胍
二甲双胍片
新技术新方法新药物
目前，临床上使用的抗糖尿病药物按作用机理主要分为以下几类：
?胰岛素分泌促进剂（磺酰脲类和格列奈类）
?胰岛素增敏剂（双胍类和PPARγ激动剂）
?肠促胰岛素增强剂（GLP-1类似物和DPP-4抑制剂）
?葡萄糖肠吸收抑制剂（α-糖苷酶抑制剂）
?葡萄糖肾脏重吸收抑制剂（SGLT2抑制剂）
?胰岛素类似物（如普兰林肽）等。
尽管已有多种不同机理的抗糖尿病药物，但由于糖尿病发病原因复杂，仍有50%的II型糖尿病患者不能得到有效治疗，其糖化血红蛋白（HbA1c）仍超出7%的标准水平。
因此，开发具有新颖作用机制的抗糖尿病治疗创新药物意义重大。近年来，国内外药物研发工作者针对糖尿病新药开发了许多新技术和新方法：
?针对新型降糖靶标开展创新药物研究，如胰高血糖素受体拮抗剂、GPR40激动剂、长效GLP-1类似物、Drak2抑制剂等；
?开发糖尿病预防药物，通过糖尿病预防药物的干预，早期控制糖尿病患者的血糖，减少糖尿病并发症的产生；
?开发干细胞研究新技术，仿生胰岛移植和基因治疗，以使胰岛细胞再生；
?开发纳米药物新技术，延长药物发挥效用的时间，开发长效糖尿病治疗药物；
?开发抗体药物，采用抗体药物对糖尿病患者进行精准治疗。
回顾过往，人类在“抗糖”的征程上所取得的成绩，无一例外，都有赖于科学与技术水平的进步。而放眼未来，新药的研究与研发，也仍然有赖于严谨的科学与技术探索。
总结
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