糖尿病神经性疼痛(DNP)是糖尿病患者常见且具有破坏性的并发症。介导DNP的机制尚未完全阐明，缺乏有效的治疗方法。A纤维感觉神经元已被证明可介导神经性疼痛中机械性异常性疼痛的发展，但A纤维神经元贡献的分子基础仍不清楚。
年4月6日，浙江大学徐贞仲及杨帆共同通讯在ScienceTranslationalMedicine（IF=18）在线发表题为“GPRinA-fibersensoryneuronsdrivesdiabeticneuropathicpainviaWNT-mediatedTRPV1activation”的研究论文，该研究报告了A纤维神经元中的孤儿G蛋白偶联受体(GPR)通过WNT5a介导的瞬时受体电位香草素受体1(TRPV1)离子通道的激活来驱动DNP。GPR主要在大直径A纤维背根神经节(DRG)神经元中表达，是小鼠DNP发育所必需的。
从机制上讲，发现GPR介导WNT5a从A纤维DRG神经元分泌到脑脊液(CSF)中，这是维持DNP所必需的。WNT5a的细胞外灌注可在表达TRPV1的异源细胞和伤害性DRG神经元中诱导快速电流。计算机模拟显示WNT5a具有结合TRPV1细胞外S5-S6环残基的潜力。使用能够破坏预测的WNT5a/TRPV1相互作用的肽可抑制DNP和WNT5a诱导的啮齿动物神经性疼痛症状。该研究证实了GPR/WNT5A在人类背根神经节神经元中的共表达和DNP患者脑脊液中WNT5A的分泌。因此，该研究结果揭示了WNT5a作为内源性和有效的TRPV1激动剂的作用，以及GPR-WNT5a-TRPV1轴作为啮齿动物DNP发病机制的驱动因素。该研究结果确定了一种潜在的镇痛靶点，可以缓解糖尿病患者的神经性疼痛。
糖尿病神经性疼痛(DNP)是糖尿病常见且具有破坏性的并发症。DNP的特点是机械异常性疼痛、自发性疼痛和感觉异常，影响25%至30%的糖尿病患者。由于缺乏有效的治疗方法，发现DNP的有效治疗靶点至关重要。
背根神经节(DRG)神经元暴露于代谢应激源，更容易受到糖尿病患者高血糖的毒性作用。DRG神经元的功能障碍被认为直接有助于DNP的发展和维持。DRG中的大直径A纤维神经元产生低阈值有髓轴突（主要是Aβ和一些Aδ）并介导轻触感。A纤维神经元被认为是在神经性疼痛中诱导机械异常性疼痛的重要参与者，最近的数据表明大直径A纤维神经元可能有助于DNP的发展。
Aβ纤维损伤发生在1型和2型糖尿病动物模型以及患有大纤维神经病变的人类患者中。此外，在糖尿病大鼠模型中，Aβ纤维表现出自发活动和异位放电，这是导致机械性异常性疼痛的关键因素。然而，A纤维神经元对DNP发展的贡献的分子基础仍然知之甚少。
孤儿G蛋白偶联受体(GPR)是哺乳动物Wntless/Evi/Sprinter基因的直系同源物，该基因编码一种七跨膜蛋白，在果蝇中可调节Wnt配体的转移和分泌。根据单细胞RNA测序数据库的分析，似乎Gpr主要在A纤维DRG神经元中表达。最近的研究也证明了Gpr在调节跨突触信号传递和突触可塑性中的重要作用。鉴于WNT信号传导参与慢性疼痛的发病机制，该研究着手探索GPR是否以及如何促进DNP的发展。
在这项研究中，发现A纤维DRG神经元中的GPR通过介导WNT5a分泌到脑脊液(CSF)中来控制DNP的发育。从DRG神经元分泌的WNT5a是小鼠DNP发育所必需和充分的。WNT5a是一种代表性的非经典WNT配体，通常通过涉及神经发育和突触发生的非经典WNT/PCP或WNT/Ca2+途径起作用。
该研究发现细胞外WNT5a直接激活瞬时受体电位香草素受体1(TRPV1)通道并在表达TRPV1的异源细胞和伤害性DRG神经元中诱导快速电流。该研究进一步揭示了WNT5a介导的TRPV1激活是糖尿病小鼠DNP发育的原因。该研究还发现GPR和WNT5A在人类背根神经节神经元中共表达，并且在DNP患者中证实了脑脊液中的WNT5A分泌。总之，该研究结果表明，靶向GPR-WNT5a-TRPV1轴可能对治疗DNP有效。
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